本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
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二十四年前，盛茂林与妻子郑婉颐因为误会而感情破裂离婚，盛茂林调离北京到贵州去工作，郑婉颐一个人抚养三个孩子，并掐断了盛茂林跟这个家庭的一切联系。二十四年后，六十岁的盛茂林杀回北京，他要找到自己的一双儿女，而盛茂林的重新闯入，引起了这个家庭的轩然大波……
刘欣桐（周冬雨 饰）是出生在穷苦之家的平凡女孩，然而，拮据的生活并没有消磨她对于未来的热情和期望，正相反，生活的历练使她能够常常保有积极乐观的心态。一次偶然之中，刘欣桐和母亲住进了百万富豪纪百均（冯大路 饰）的家中，在这里，刘欣桐结识了纪振宇（贾景晖 饰）和纪智珍（叶青 饰）兄妹两。
本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？
因为家族企业遇到经营困境，厉致诚临危受命，成为一家企业的负责人，并且因此邂逅刚出校门、创业碰壁的都市白领林浅。由于厉致诚全无商业经验，所以企业内外部都不看好这位总裁。林浅是一位非常正直善良的女性,凭借自己的职场经验和理想追求,给予厉致诚很大帮助。厉致诚将用自己的智慧和独特方法运用到企业的实际经营中，竟令企业起死回生，并且一步步走向辉煌；而他和林浅两人也在这个过程中相识、相知、相爱。然而这时，国际外资企业亦看到了该公司的丰厚利润和发展前景，提出了高额收购。怀揣着兴企爱国的梦想，厉致诚、林浅等年轻民营企业家，拒绝了收购，而是致力于产品的质量、创意提高和企业形象的经营。最终，二人使企业一步步走向世界，并且收获了爱情。
剧集讲述了苏氏布商家的赘婿宁毅，帮助妻子苏檀儿一起搞事业，玩转武朝商界，成为江宁首富的故事；宁毅面对家事、国事、天下事，都勇往直前，从一个无人在意的小小赘婿，成长为真正为天下立心，为生民立命，顺应时代，也改变了时代的大人物。
被冠以弑父罪名流放荒原的公主凤漓，七年后以妖君之名重归墨城。她在姨母孟妩操控的雀楼盛宴中，选中了身份成谜的东篱遗孤云湛。一场表面荒淫的选奴戏码，实则是凤漓对各方势力的血腥清洗。云湛以雀奴身份步步逼近，既是刺杀目标，亦是故人重逢，两人竟是幼时在荒原相依为命的患难之交。凤漓借疯批人设暗中追查弑父真相，云湛假意臣服伺机报仇复国，却在虚情假意的耳鬓厮磨间深陷情网。当凤漓发现云湛腰间烙印认出故人，当云湛目睹她呕血仍含笑饮毒，伪装尽碎。姨母孟妩的傀儡阴谋，西岐少主的和亲棋局，东篱旧部的复仇烈焰，皆在女君大婚之日引爆。终凤漓手持虎符踏碎阴谋，云湛为她背离复国大业，两个从地狱爬出的灵魂，在血色王座上相拥。
受处分的刑警队长马东调到玉清市第一天上班，上班途中遭遇女警何雨晴在追拿犯罪嫌疑人，协助抓捕后接到电话说有案件，马东直接去了案件现场，马东与何雨晴随即介入案件。受害人叫王小蒙，是玉清学院的学生，现场侦查时候学校负责人试图推脱责任被马东一口叫破。受害人父亲接到通知，不能相信女儿去世的事实，恳请公安人员彻查此案，马东等人夜查学生宿舍，初步了解死者与同学间关系不太和睦，又了解到死者还有性爱视频流出传播，随即做了笔录结束当日的侦查工作。晚餐时刻，局长安排警局刑侦小队众人火锅店为新队长马东接风，席后马东送何雨晴回家，次日作为企业家的何雨晴母亲何苗在工地视察时候遇到有人刺杀自己。
现代肿瘤研究员高玉见与明朝昆曲作家梁辰鱼因量子纠缠跨越时空相遇，在互助中突破科研困境与艺术桎梏，完成文化传承与自我救赎的奇幻故事。
两人天定的良缘，却在月老乌龙操作下变成冤家路窄，为了弥补错误，月老想出了更夸张的操作，为了找到撮合二人的最佳方式，他竟然照搬影视剧经典人设套用到男女主身上，霸总与暖男，温柔与性感，男女主在不停切换人设的同时，似乎发生了奇妙的化学反应。
